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3.1 Cartes génétiques

Les cartes génétiques reposent sur l'évaluation de la distance relative séparant des caractères héréditaires ou marqueurs génétiques. Un marqueur génétique est transmis selon les lois de la génétique. La distance génétique entre deux gènes se définit par la fréquence d'apparition d'événements de recombinaisons entre ces gènes d'une génération à l'autre. Cette fréquence de recombinaison constitue l'unité de mesure des cartes génétiques, 1% de recombinaison correspondant à une distance de 1 centi-Morgan. En reprenant l'exemple de la Figure 1, si 1 % des descendants issus de l'union des deux parents () () sont de type recombinant () ou (), alors la distance entre les gènes A et B est de 1 centi-Morgan. La probabilité d'événement de recombinaison entre deux marqueurs est d'autant plus grande qu'ils sont éloignés sur le chromosome qui les porte. Une carte génétique représente alors l'ordre relatif des marqueurs génétiques et les distances les séparant les uns des autres le long du chromosome.

L'approche dite du maximum de vraisemblance est l'approche statistique classique utilisée pour estimer les distances entre m marqueurs. La vraisemblance est la probabilité d'observer une série de valeurs dans un échantillon étant donnée une carte fixée. Pour un ordre de marqueurs donné a priori, les distances sont estimées par le vecteur de valeurs (les distances) qui maximise la vraisemblance de cette carte pour les recombinaisons observées dans un échantillon de descendants issus de croisements connus. Les estimations sont calculées par un algorithme d'optimisation dans . Le problème reste de trouver l'ordre des marqueurs dans la carte. Lorsque le nombre de marqueurs est faible (moins de 7) une méthode consiste à calculer la vraisemblance de tous les ordres possibles () et à conserver l'ordre ayant le maximum de vraisemblance le plus élevé.

Le système CPROP développé par Letovsky et Berlin [ Let 92] se situe en aval d'éventuels calculs de vraisemblance et est destiné a fusionner des données d'origine diverses : distances issues de l'approche statistique du maximum de vraisemblance, mais aussi des données provenant de cartes physiques par exemple (cartes de restriction, cf. infra). Bien que le système ait été développé pour aider le biologiste dans la construction de la carte génétique de la bactérie Escherichia coli, il est suffisamment générique pour s'appliquer à la cartographie génétique de n'importe quel génome. En effet, partant du constat que toutes les données expérimentales utilisées dans la cartographie génétique peuvent se ramener soit à des distances entre marqueurs, soit à des orientations entre marqueurs, Letovsky et Berlin ont construit CPROP pour traiter tout problème pouvant se ramener à ces deux types de contraintes.

La formulation choisie conduit au CSP suivant :

variables :

à chaque marqueur est associée une variable ;

valeurs :

il n'y a pas de domaine fini de valeurs comme dans un CSP classique car (comme c'est le cas en raisonnement temporel symbolique [ All 84]) on travaille sur des positions relatives d'un marqueur par rapport aux autres ; en fait, les domaines sont tous égaux à la droite réelle toute entière ;

contraintes :

elles sont toutes binaires et peuvent être de deux types différents ; d'abord, les contraintes de distance imposent à deux marqueurs d'avoir une distance comprise entre une valeur minimum et une valeur maximum (un intervalle plutôt qu'une simple valeur permet de représenter explicitement l'incertitude liée aux données expérimentales) ; ensuite, un deuxième type de contrainte définit l'ordre entre deux marqueurs (avant ou après) dans un sous-ensemble de marqueurs ; l'orientation de ce sous-ensemble relativement à d'autres sous-ensembles de marqueurs (non nécessairement disjoints) peut ne pas être connue.

CPROP utilise des règles d'inférence pour produire de nouvelles contraintes à partir de celles déjà présentes dans le système ou pour réunir des sous-ensembles de marqueurs non disjoints. Si par exemple dans un ensemble 1 on a les marqueurs A, B et C, avec A avant B avant C, et dans un ensemble 2 on a D avant C avant B, on peut déduire que les ensembles 1 et 2 sont orientés en sens inverse et on peut les unir en un seul ensemble où l'on aura A avant B avant C avant D (ou l'inverse). Toutes les inférences produites à partir des autres règles reviennent à faire de la fermeture transitive dans un réseau de contraintes temporelles où la séquence chromosomique serait l'axe du temps. Le résultat est un système clos pour cet ensemble de règles.

Pendant la phase d'inférence, un système de maintien de justifications est mis à jour pour, en cas de contradiction, essayer d'en expliquer les causes au biologiste. Si le réseau est cohérent, une phase de << réduction de l'ensemble des contraintes >> est lancée, pour éliminer les contraintes trivialement redondantes, qui par leur nombre rendraient illisible le résultat fourni. Car contrairement aux systèmes s'appuyant uniquement sur l'approche du maximum de vraisemblance, CPROP ne produit pas un ensemble d'ordres totaux les plus vraisemblables entre marqueurs. Letovsky et Berlyn estiment en effet plus lisible et plus fidèle de donner un ensemble de contraintes qui illustrent les incertitudes restantes. La solution fournie est donc seulement un ordre partiel.

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