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2 Requis biologique

Dans la plupart des cellules, le programme génétique est détenu par un ensemble de molécules géantes, les Acides DésoxyriboNucléiques (ADN), contenues dans les chromosomes. Dans une molécule d'ADN, les caractéristiques d'un organisme sont codées dans l'enchaînement de petites molécules appelées nucléotides composées d'un groupe phosphate, d'un groupe sucre et d'une base azotée ( Adénine, Thymine, Guanine ou Cytosine) et attachées entre elles par des liaisons dites covalentes. On représente couramment une telle molécule par une chaîne orientée de caractères pris dans un alphabet à 4 caractères = {A, T, G, C}, chacun désignant le type de la base appartenant au nucléotide.

C'est l'association de paires de brins complémentaires d'ADN enroulés en hélice qui constitue le génome de la plupart des organismes. Dans le génome, certaines portions, les gènes, fixent les caractéristiques des organismes. L'ensemble des gènes d'un organisme est appelé génotype, le phénotype désignant la manifestation physique du génotype. Un caractère phénotypique est par exemple la couleur des yeux. L'existence de plusieurs formes alternatives d'un gène induit un polymorphisme génétique. Les formes alternatives d'un gène sont appelées allèles (par exemple, pour le gène A << couleur des cheveux >> : blonds ou bruns ; pour le gène B << couleur des yeux >> : bleus ou marrons ).

  
Figure 1: Représentation schématique d'un événement de recombinaison entre deux chromosomes homologues. Les phénotypes sont représentés à gauche : cheveux blonds et yeux clairs, cheveux bruns et yeux foncés pour les phénotypes parentaux ; cheveux bruns et yeux clairs, cheveux blonds et yeux foncés pour les recombinants.

Le programme génétique est transmis dans sa totalité aux générations successives de cellules. C'est à ce moment là que peuvent se produire, parfois, des recombinaisons génétiques (cf. Figure 1), c'est-à-dire des échanges aléatoires symétriques de matériel génétique entre chromosomes de même type, l'un provenant du père, l'autre de la mère. Ces événements impliquent le réarrangement de domaines entiers du génome contribuant ainsi à la variabilité génétique.

La taille d'un génome peut varier de quelques 5 000 nucléotides pour des organismes très simples tels certains virus, à quelques nucléotides pour le génome humain. On comprend dès lors que le décryptage de ce code en un ensemble de caractéristiques d'un organisme soit très complexe. Les technologies actuelles permettent aujourd'hui (ce n'était pas vrai il y a à peine quelques 10 ans) d'envisager ce décryptage pour un organisme donné, l'objectif ultime se ramenant, pour de nombreux biologistes, à un problème de cartographie consistant à positionner, tout le long du génome, un certain nombre de marques représentatives ou non de caractères phénotypiques : les marqueurs génétiques.

L'ADN représente le matériel génétique de la plupart des êtres. Il renferme l'information nécessaire pour la synthèse des protéines, grosses molécules qui constituent, en quelque sorte, l'expression de la traduction du code génétique. Une protéine est un assemblage réalisé à partir de 20 molécules différentes plus petites, les acides aminés et sa taille peut varier de quelques dizaines à plusieurs milliers d'acides aminés. On appelle aussi peptide une chaîne contenant un petit nombre d'acides aminés. Chaque protéine existe sous une conformation unique qui est définie par différents niveaux structuraux. La séquence orientée des acides aminés liés dans la chaîne polypeptidique constitue la structure primaire de la protéine. Si l'on examine la structure plus fine du repliement de la chaîne, on voit que des segments relativement étendus de la chaîne polypeptidique adoptent des structures régulières. Il s'agit de l'hélice et du feuillet . Une chaîne polypeptidique repliée en hélice a une trajectoire hélicoïdale. Un feuillet a une structure polypeptidique presque plate (cf. Figure 2) .

  
Figure 2: Structure d'une hélice (à gauche) et d'un feuillet (à droite). Le feuillet est composé de 3 brins . L'orientation des brins est donnée par les flèches aux extrémités.

La plus grande partie d'une chaîne polypeptidique consiste en une succession d'hélices et de feuillets réunis par des demi-tours ou des boucles à la surface de la protéine (cf. Figure 3). Les hélices, les feuillets et les boucles déterminent ce que l'on appelle la structure secondaire des protéines. La structure finale, c'est-à-dire l'organisation des éléments de la structure secondaire entre eux est appelée structure tertiaire de la protéine.

  
Figure 3: Représentation schématique de la structure tertiaire d'une protéine

Les Acides Ribonucléiques (ARN) sont l'un des autres constituants essentiels des organismes vivants. Une molécule d'ARN est, comme l'ADN, constituée à partir d'un ensemble de 4 nucléotides. Cependant, les deux molécules se différencient par le groupe sucre ( désoxyribose pour l'ADN et ribose pour l'ARN) et par l'une des 4 bases : Thymine pour l'ADN, Uracile pour l'ARN. Comme l'ADN, une molécule d'ARN est couramment représentée par une chaîne orientée de caractères pris dans un alphabet à 4 caractères = {A, U, G, C}, chaque caractère étant spécifique de la base d'un nucléotide. Le type d'un nucléotide étant entièrement caractérisé par sa base, il est fréquent de confondre les deux termes. Une molécule d'ARN contient, codée dans sa séquence, l'information nécessaire au codage de la fonction d'une protéine ou bien de sa propre fonction. Dans le premier cas, la molécule ne possède pas de spécificité structurale. Dans le deuxième cas, elle a une structure condensée spécifique qui détermine comment elle interagira avec d'autres molécules et répondra aux conditions ambiantes (ARNs de transfert, ARNs ribosomiques...). La molécule d'ARN se repliera alors sur elle-même en une configuration 3D stable et fonctionnelle en formant des appariements c'est-à-dire des interactions entre bases complémentaires (le plus souvent A-U, G-C, G-U). On distingue pour l'ARN trois niveaux de représentation de la structure. La structure primaire de l'ARN, ou séquence, désigne la chaîne polyribonucléotidique orientée. La structure secondaire de l'ARN désigne le repliement de la chaîne en un graphe planaire qui met en évidence les liaisons covalentes et la plupart des interactions entre bases complémentaires. Les sommets de ce graphe représentent les bases et les arêtes représentent soit les liaisons covalentes, soit les interactions entre bases. Ce repliement peut se décrire en termes de motifs structuraux : extrémités terminales, boucles internes, boucles multiples, épingles à cheveux, renflements, hélices (cf. Figure 4).

  
Figure 4: Structure secondaire d'un ARN. Le début de la séquence est repérée par un << 5' >>.

La structure tertiaire de l'ARN fait explicitement référence au repliement dans l'espace de la chaîne polyribonucléotidique. Ce niveau de représentation est plus précis car il décrit l'organisation spatiale de la molécule au niveau atomique et plus complet car il contient des interactions supplémentaires par rapport à la structure secondaire.

Il est maintenant établi que la fonction d'une macromolécule (ARN ou protéine) est intimement liée à sa structure 3D. L'élaboration de modèles 3D de macromolécules est donc d'une importance majeure dans l'étude des relations structure-fonction. Radiocristallographie, Résonance magnétique nucléaire (RMN), modélisation moléculaire, chimie et génie génétique ouvrent actuellement de larges perspectives à la compréhension des relations structure-fonction et des mécanismes biologiques ainsi qu'au développement de la bio-ingénierie. La radiocristallographie et la RMN multidimensionnelle en particulier sont deux techniques utilisées pour déterminer la structure 3D des macromolécules biologiques, notamment celle des protéines.

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