Impact de l’environnement nucléotidique sur l’évolution de l’hémagglutinine des virus influenza A

• Directeurs de thèse : Romain Volmer (UMR 1225 IHAP INRAE ENVT), Christine Gaspin (UR0875, INRAE, MIAT)
• Co-encadrante : Claire Hoede (UR0875, INRAE, MIAT)
• Début de thèse : 1er Décembre 2023
• École doctorale : SEVAB
• Établissement : Université de Toulouse III Paul Sabatier
• Financement : ANR « RISKEVOL » et projet européen ICRAD « FLU-SWITCH »,

Résumé : L’hémagglutinine (HA) des virus influenza A est la principale protéine déterminant le tropisme viral. Elle est impliquée dans la régulation de la barrière d’espèce entre les virus influenza aviaires et les virus infectant les mammifères. De plus, elle constitue un déterminant majeur du pouvoir pathogène des virus influenza aviaires. En effet, les virus influenza aviaires hautement pathogènes (VIAHP) sont issus de virus influenza aviaires faiblement pathogènes (VIAFP) qui ont évolué et acquis une séquence d’acides aminés polybasiques au niveau du site de clivage de l’HA. L’objectif de ce projet est de mieux comprendre quels sont les mécanismes régulant l’acquisition d’un site de clivage polybasique dans l’HA. Nous souhaitons déterminer comment la séquence nucléotidique de l’hémagglutinine influence les erreurs de la polymérase virale qui constitue le moteur de l’évolution virale. Pour répondre à cette question, nous appliquerons des méthodes de séquençage haut-débit, couplées à des analyses bioinformatiques. Dans un premier temps, nous analyserons quels motifs nucléotidiques favorisent les erreurs de polymérase par insertions de nucléotides afin de construire un modèle permettant de mieux prédire quels VIAFP sont plus à risque d’évoluer vers des VIAHP. Dans un deuxième temps, nous étudierons les mécanismes de recombinaison non homologue, également décrits sous le terme de saut de matrice de la polymérase virale. Le saut de matrice est un évènement rare pour les virus influenza A, mais qui a conduit à plusieurs reprises à l’émergence de VIAHP illustrant ainsi l’importance de ce phénomène dans l’évolution naturelle des virus. Nous souhaitons étudier les déterminants de ce saut de matrice, afin d’identifier s’il existe des séquences nucléotidiques plus propices au saut de matrice. Ces travaux combinant des approches d’évolution virale expérimentale en laboratoire et des analyses bioinformatiques devraient conduire à une meilleure compréhension des mécanismes d’évolution virale.